Mac empezó su carrera cómica cuando tenía tan sólo 8 años, con una actuación durante la celebración de una cena en una iglesia. Ya con 20 años, empezó a hacer comedia en diversos bares de Chicago y finalmente, en 1992, dió su primer paso a la gran pantalla con un pequeño papel en la película de Damon Wayans "Más pelas", donde interpretaba a un portero de discoteca.
El éxito y la fama le llegaría cuando años más tarde interpretara a Frank Catton -miembro de la banda liderada por Danny Ocean- en la película "Ocean's Eleven" y en sus dos respectivas secualas. Su trayectoria en el cine, no obstante, no se queda ahí, puesto que Bernie coprotagonizó también la comedia "Adivina quién", junto a Ashton Kutcher y participó en otros films como "Transformers" o "Los ángeles de Charlie: Al límite".
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En cuanto a la televisión, Bernie participó en la serie 'Moesha' y protagonizó su propio espacio de televisión en la Fox, la comedia 'The Bernie Mac Show', que se mantuvo en antena entre las temporadas 2001 y 2006 y por la que fue nominado dos veces a los premios Emmy y a los Globos de Oro como mejor actor de comedia.
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Entre sus últimos trabajos está la serie 'Starting Under', de la que también era productor, y que se encuentra actualmente en proceso de post-producción y que estaba previsto que fuese estrenada la próxima temporada por la cadena Fox.