La cuarta temporada de 'Alias' supone un cambio importante con respecto a las otras tres temporadas de la serie, y es que ABC decide trasladar su emisión a la noche del miércoles en lugar del domingo, donde se había emitido hasta ahora. Este hecho hace que la audiencia de 'Alias' suba, y la cuarta temporada sea la más vista de la serie.
En cuanto a tramas, tras la muerte de Lauren Reed, se vuelve personaje fijo Nadia Santos, la hermana de Sydney e hija de Arvin Sloane, interpretada por Mia Maestro. La cuarta temporada arranca justo donde lo dejó la tercera, con Sydney descubriendo unos informes secretos de Jack Bristow por los que se le autorizaba a matar a Irina Derevko, que a su vez quería matar a Sydney. Este hecho buscaba cerrar la trama de Irina ante la negativa de Lena Olin de regresar a la serie.
Las misiones habituales también dan un vuelco con la creación de una nueva división secreta de la CIA: A.P.O. (Authorised Personnel Only), donde recalan Jack, Vaughn, Marshall, Dixon... todos ellos dirigidos por Arvin Sloane.
Como de costumbre, A.P.O. sigue la pista de dispositivos de Rambaldi y miembros de The Covenant (El Pacto), descubriendo un misterioso sujeto que hace pasarse por Arvin Sloane y está amasando un buen número de dispositivos de Rambaldi.
Al final de la temporada descubrimos a Helena Derevko, la segunda hermana de Irina, interpretada por Sonia Braga. Helena fue quien educó a Nadia en Argentina y ahora estaba viviendo con ella y Sydney en su casa, robándoles preciosa información para montar sobre una ciudad rusa un gigante dispositivo y volver a todos los residentes de la ciudad locos contaminando el agua. Sabemos por fin que es ella quien está detrás de El Pacto.
Descubrimos que Irina está viva, y ayuda al resto a matar a Helena y desactivar el dispositivo. Sin embargo, Helena infecta antes a Nadia que, como dicta la profecía de Rambaldi, acaba luchando con su hermana cara a cara. Sloane salva a Sydney disparando a Nadia.
En los últimos minutos de la temporada, Vaughn le confiesa a Sydney que no es su verdadero nombre, antes de sufrir un impacto de coche de camino a Santa Bárbara.