La primera temporada de 'Anatomía de Grey' se estrenó el 27 de marzo de 2005, comenzada ya la primavera y como reemplazo de 'Boston Legal'. Es la temporada más corta de la serie, puesto que tan solo consta de nueve episodios. De este modo, solo dos meses después, es decir, a finales de mayo, ya había concluido.
La trama da comienzo con Meredith Grey, Cristina Yang, Izzie Stevens, Alex Karev y George O'Malley, cinco de los nuevos internos que llegan al hospital Seattle Grace para comenzar una formación práctica tras haber salido de la universidad y convertirse en los médicos del futuro. En un primer momento, estas cinco personalidades tan diferentes no logran conectar unos con otros, centrándose únicamente en sus pacientes y en la lucha por sobresalir. Sin embargo, con el paso del tiempo y las largas horas de enseñanza en los quirófanos, aprenderán a formar equipo y convertirse en buenos amigos.
Los cinco se encuentran bajo la tutela de Miranda Bailey, una residente a la que apodan "la nazi" por su modo de tratar a todos sus pupilos. Pero en esta formación encontrarán a más doctores de diferentes especialidades que les enseñarán todo lo que necesitan saber, como Derek Shepherd, el jefe de Neurocirugía; Richard Webber, el director de Cirugía y Preston Burke, jefe de Cardiocirugía. Entre ellos se forman vínculos de todo tipo, pero el que más destaca es el de Meredith con Derek, puesto que ambos descubren que se acostaron antes de saber que iban a trabajar juntos. Entre los dos se genera un juego de tira y afloja donde finalmente parece que reina el amor, hasta que un inesperado descubrimiento lo cambia todo.
El hecho de que Meredith encaje tan bien con su jefe no hará más que ponerle trabas en el camino por parte de sus compañeros, complicaciones que se suman al hecho de que sea la hija de Ellis Grey, la prestigiosa doctora de la que todo el mundo habla y a la que adoran. Pero solo Meredith sabe realmente cómo es su madre y lo complicado que es ser su hija.