La temporada 12 de 'Anatomía de Grey' se centra en la nueva vida que debe llevar a cabo Meredith Grey tras haber perdido a Derek Shepherd, el amor de su vida, hacia el final de la tanda de capítulos anterior. Además, en su casa de toda la vida se encuentran con ella Amelia y Maggie, formando las tres una nueva familia junto a los tres hijos de la protagonista. De este modo, esta temporada es la primera en la que no aparece Patrick Dempsey después de que se marchara de la serie y los creadores decidieran matar a su personaje.
La duodécima temporada cuenta con varios ascensos al reparto principal, como son Jason George, quien da vida a Ben Warren, la pareja de Miranda Bailey, y Giacomo Giannotti, encargado de interpretar al residente Andrew DeLuca. Por otro lado, 'Anatomía de Grey' introduce a un nuevo personaje, el doctor Nathan Riggs, encarnado por Martin Henderson. Riggs es un viejo conocido de Owen Hunt, puesto que fue pareja de su hermana y se encontraba con ella cuando desapareció en una misión en la guerra.
Bailey está a punto de tirar la toalla y dejar su profesión. Sin embargo, Ben consigue animarla a que no decaiga y siga adelante, lo cual le sale bien, pues acaba siendo nombrada como la jefa de cirugía del hospital Grey Sloan Memorial. Tras esta elección, queda vacante la jefatura de la especialidad de Cirugía General, la cual va a parar a Meredith. Por otro lado, la relación de April y Jackson no pasa por su mejor momento después de que la pareja perdiera a Samuel, el hijo que ambos esperaban y que murió a los pocos minutos de nacer. Callie comienza una nueva relación con Penny, una nueva doctora del hospital que resulta ser una de las responsables de la muerte de Derek.
En cuanto a la relación de Alex y Jo, el primero quiere casarse, mientras que su novia se niega a ello. Finalmente, y ayudada por Andrew, este descubre que Jo ya está casada y que huyó de su pareja, quien la maltrataba. A causa de una equivocación, Alex acaba propinándole una paliza a Andrew. Quienes sí se casan son Amelia y Owen, pero en esa boda se descubre que tanto Meredith como Maggie tienen sentimientos hacia Nathan. Por otro lado, April da a luz con la ayuda de Ben y Callie se muda con Penny.