Meredith Grey tiene que hacer frente a una nueva vida tras el complicado final al que se sometió en la temporada 15. Tras haber defraudado al seguro médico con la intención de que una pequeña inmigrante pudiera ser operada, no solo ha sido expulsada del Grey Sloan Memorial, sino que se enfrenta a la justicia. Por ello, pasará varias horas trabajando en la calle para realizar servicios sociales que le indemnen de la pena y no la aparten de sus hijos, pero Meredith es un hueso duro de roer y se enfrentará al sistema para poder seguir llevando el modo de vida que ella quiere. Siguiendo los mismos pasos que ella, Alex Karev y Richard Webber también fueron expulsados del hospital por cómplices.
La decimosexta temporada tiene que arrojar luz al misterioso paradero de Jackson Avery. En su regreso al hospital junto a Maggie Pierce, el médico desaparece entre la espesa niebla que cubre el bosque, por lo que la hermana de Meredith se queda sola, tratando de encontrarlo y preocupada por si sigue vivo. Quien sí que debe hacer frente a su estado de salud es Jo. El descubrimiento de su traumática concepción le llevó a introducirse en una profunda depresión, pero decidió poner cartas en el asunto y pedir ayuda, de modo que ingresa en la planta de Psiquiatría del hospital. El apoyo constante de Alex Karev, quien se niega a darle de lado, será esencial para que Jo se recupere y pueda volver al trabajo.
El amor y las nuevas incorporaciones también se encuentran presentes en la decimosexta temporada. Owen y Teddy hacen frente a los cambios que ha revolucionado en su vida el hijo que ambos comparten, pero esta situación no será fácil, especialmente cuando Owen tiene una peculiar familia junto a Amelia y este triángulo amoroso sigue más vivo que nunca.
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