La segunda temporada de 'Anatomía de Grey' comenzó sus emisiones el 25 de septiembre de 2005, continuando las tramas en el punto en el que las dejaron en la primera tanda de episodios. Además, los cinco primeros estaban previstos para ser emitidos como la recta final de la primera temporada, pero los ratings logrados a finales de mayo y ese cierre en alto con el triángulo formado por Derek, Meredith y Addison llevaron a la cadena a decidir pausar la serie en ese momento.
Addison Montgomery aparece en el hospital Seattle Grace en el preciso momento en el que Meredith y Derek están desarrollando su relación. Meredith no puede creerse que el chico que le gusta tenga mujer y que esta, además, vaya a ser una de sus jefas, puesto que Addison está en el hospital para cubrir una plaza de cirujana neonatal. Derek se ve obligado a cortar con Meredith y retomar su convivencia con Addison, aunque esto le traerá más de un quebradero de cabeza.
En cuanto al resto de la plantilla, Izzie y Alex comienzan una relación que se ve truncada en el momento en el que llega Danny Duquette, un paciente que enamora a Izzie pero que sufre una severa afección en el corazón que está acabando con su vida. Cristina, a su vez, inicia una relación con Burke en donde se entrecruzan las ansias de destacar de la interna. Por otro lado, George cada vez se encuentra más enamorado de Meredith, aunque esta no puede dejar de pensar en el neurocirujano. Sin embargo, la aparición de Callie Torres, residente y compañera de Bailey, conseguirá hacerle olvidar lo que siente por su compañera. En esta temporada, Miranda se queda embarazad, lo que provoca un auténtico cambio en su vida en el preciso momento en el que pone fin a su residencia para pasar a ser una adjunta de cirugía general.