La tercera temporada de 'Anatomía de Grey' se estrenó el 21 de septiembre de 2006 y contó con el ascenso de Eric Dane y Sara Ramirez como parte del reparto regular. Tras la complicada decisión de Meredith Grey de tener que elegir entre Derek y Finn, finalmente la balanza se decantó por el doctor. Este, además, comienza una nueva etapa en su vida junto a su pupila tras haber conseguido divorciarse finalmente de Addison. Es en esta temporada cuando este triángulo amoroso se rompe, puesto que la doctora Montgomery se va unos días a Los Angeles y termina quedándose allí a trabajar en la clínica privada de unos amigos.
Pero esto no quiere decir que todo vaya a ser más fácil para la pareja, especialmente después de un suceso que estuvo a punto de convertirse en tragedia. Tras un accidente en el ferry de Seattle, Meredith recibe un golpe y cae al mar. Sin embargo, la doctora no lucha por vivir, estando a punto de morir si no llega a ser por Derek, quien la salva. Su novio no entiende la razón por la que ha hecho eso y Grey comienza a caer en una espiral de oscuridad que guarda en su interior. Para rematar, cuando se enfrenta al examen para convertirse en residente, no contesta a ninguna de las preguntas, lo que genera especialmente la preocupación de George.
En cuanto al resto de relaciones que se cuecen en el Seattle Grace, Alex parece haber superado el desplante de Izzy con Denny al conocer a Ava, una misteriosa paciente. Izzie y George no están viviendo su mejor momento, pues ella le mintió al no contarle que habían tenido sexo. Además, él se ha casado en Las Vegas con Callie y, para poder seguir con ella, se marcha a trabajar al Mercy West. Burke decide formalizar su relación con Cristina y le pide matrimonio.