La cuarta temporada de 'Anatomía de Grey', estrenada el 27 de septiembre, consta de tan solo 17 episodios debido a la huelga de guionistas que paralizó todas las producciones de Hollywood. En cuanto al inicio de esta, nos lleva 17 días después de que Cristina haya sido plantada en el altar por Burke, quien ha decidido abandonar el hospital y marcharse a trabajar al otro lado del mundo. Tampoco la relación de Derek y Meredith está en su mejor momento, pues han cortado pese a seguir teniendo relaciones sexuales de manera esporádica y participar juntos en un proyecto de investigación. Derek comienza una relación con la enfermera Rose.
En esta temporada, Meredith, Alex, Izzie y Cristina han conseguido ser residentes, mientras que George debe repetir como interno. Además, lo hace bajo la tutela de su amiga Meredith. George sufre a nivel laboral, pero también personal, dado que se ha dado cuenta de que realmente está enamorado de Izzie, por lo que decide divorciarse de Callie. Callie no tardará en recomponerse de esta ruptura con la doctora Erica Hahn, la nueva jefa del servicio de Cardio y la peor pesadilla de Cristina. Esta quiere complacerla a toda costa para ganarse su favor, pero parece que la nueva adjunta no va a caer en sus redes con tanta facilidad como lo hiciera Burke.
Callie y Bailey luchan por el puesto de jefa de residentes, demostrando la valía de ambas en sus trabajos. Aunque en un principio lo consigue Callie, parece que no logra hacerse a él, por lo que Miranda termina haciéndose con el ascenso. En esta temporada, Mark asume que Addison no volverá para estar con él al tiempo que entra en escena Lexie, la hermanastra de Meredith y quien esta envidia por haber podido vivir con su padre y tener una familia feliz. La relación de Izzie y George no llega a buen puerto y esta terminará enamorándose de Alex después de que este haya comprendido que su relación con Rebecca es imposible.