La quinta temporada de 'Anatomía de Grey' supone una nueva etapa para el Seattle Grace con la llegada de nuevos doctores a sus filas y la marcha de personajes muy queridos. Estrenada el 25 de septiembre de 2008, la temporada se inicia con una nueva etapa en la vida de Meredith y Derek. El neurocirujano ha decidido mudarse al hogar de su novia, pero la convivencia tiene sus más y sus menos, especialmente por que Izzie y George se encuentran ahí viviendo también.
Las nuevas llegadas médicas al hospital trastocarán por completo este. Por un lado, la alocada Arizona Robbins es la nueva pediatra, a la que no se tiene en cuenta en un principio por su actitud infantil al ir patinando de un lado a otro, pero que termina demostrando la importancia de la Pediatría, especialmente a Alex, quien acaba enamorándose de este servicio médico. Además, Callie encuentra en ella un nuevo amor y la oportunidad para sacarse de la cabeza a Erica Hahn tras su fallido noviazgo. La otra llegada es Owen Hunt, el nuevo jefe de trauma y quien despierta las pasiones de Cristina.
Mark y Lexie parecen conectar a la perfección y todo apunta a que la joven Grey es la persona que va a hacer que Sloan asiente la cabeza por fin. George ha conseguido finalmente aprobar su examen de interno, por lo que asciende a residente, situándose al mismo nivel que sus compañeros y amigos. Sin embargo, en su camino se cruza la llamada del Ejército y decide marcharse a este para continuar allí su formación. La relación de Izzie y Alex va viento en popa, pero la joven doctora comienza a tener alucinaciones con Denny, lo cual preocupa a todos sus allegados. Finalmente, es diagnosticada con un cáncer cerebral, pero esta no es la única tragedia que sacude al Seattle Grace.