La cuarta temporada de 'Colgados en Filadelfia' se emitió en FX entre el 18 de septiembre y el 20 de noviembre de 2008, con 13 episodios en total. La serie continúa aumentando la locura de sus tramas en una de sus temporadas más disparatadas y aclamadas por los fans
En el primer episodio, Charlie y Dee se convierten en caníbales después de que Frank les convenza de que la carne que le robaron es humana. Mientras, Mac y Dennis deciden cazar humanos por deporte y convierten en su presa a Cricket (David Hornsby), antiguo compañero del instituto y ahora drogadicto. Más adelante, la pandilla idea un plan contra la subida en el precio de la gasolina, robando gasolina para venderla a domicilio.
Mac y Frank organizan un concurso para elegir modelo para una valla publicitaria de Paddy's y Dennis se presenta. Charlie y Dee crean un vídeo viral en YouTube para promover el local. Por otro lado, Charlie descubre que la camarera tiene novio y trata de destruir la relación con la ayuda de Mac, mientras Dennis, que tiene sus propios intereses, trata de boicotear la situación.
Por otro lado, Dee y Frank intentan impedir que Bruce, el padre biológico de Dee y Dennis, done la herencia de Barbara a un centro comunitario musulmán, acusándolo de ser un terrorista, y Charlie y Mac fingen sus muertes para escapar del padre de Mac, Luther, que vuelve para vengarse de ellos. Mientras tanto, Frank y Dennis encuentran un glory hole en los baños del Paddy's.
En capítulos posteriores, Frank y Charlie descubren que alguien ha defecado en su cama y tratan de desenmascarar al culpable con la ayuda de Mac y Dennis, mientras Dee organiza una noche de chicas al estilo 'Sexo en Nueva York' con su única amiga, Artemis (Artemis Pebdani), y la camarera. La pandilla secuestra a un crítico (Fisher Stevens) que ha nombrado al Paddy's "el peor bar de Filadelfia". Y Dennis planea publicar sus aventuras sexuales, pero acaba en un centro de rehabilitación con el humorista Sinbad y el cantante de Matchbox 20, Rob Thomas.
Después de ser hospitalizada por un ataque al corazón, Dee decide adoptar un estilo de vida más sano junto a Dennis. Charlie y Mac encuentran un trabajo de oficina para tener seguro médico y Frank acaba en un hospital psiquiátrico parecido al de 'Alguien voló sobre el nido del cuco' (película en la que DeVito aparece) después de un mal viaje con patillas para la ansiedad. La temporada concluye con el musical 'The Nightman Cometh', que Charlie ha creado con el objetivo de conquistar a la camarera.