La sexta temporada de 'Cómo conocí a vuestra madre' se estrena el 20 de septiembre de 2010 y finaliza el 16 de mayo de 2011. Está compuesta por 24 capítulos en los que Barney emprende una búsqueda por descubrir quién es su padre. Sin embargo, estando cerca de descubrir de quién se trata, él se dará cuenta de que quién ha ejercido esta función siempre ha sido su madre, por lo que cesa su búsqueda en reconocimiento a ella.
Por otro lado, Ted recibe una propuesta por parte del GNB que consiste en construir un nuevo edificio en la ciudad de Nueva York donde ahora se encuentra otro llamado The Arcadian, el cual tiene que ser derribado. Las cosas se complican cuando Ted conoce a Zoey, una chica que está en contra de este derribo. Empiezan una tormentosa relación que tiene sus baches y no tiene pinta de que vaya a tener un gran futuro. Mientras tanto, Marshall verifica que es fértil tras intentar se padre con Lily. Finalmente ella consigue quedarse embarazada. Es también en esta sexta temporada en la que fallece el padre de Marshall y este decide quedarse unos días en su casa familiar.
Además del quinteto protagonista, esta temporada vuelve a contar con importantes colaboraciones a lo largo de sus capítulos. Jennifer Morrison es quien más peso tiene interpretando a Zoey, quien está en contra del derribo del Arcadian como defensora del patrimonio arquitectónico. También participa Kyle MacLachlan como El Capitán, el marido de Zoey; Katy Perry es la prima de Zoey, a quien todos llaman "Honey" porque no recuerdan su nombre; Laura Bell Bundy como la copresentadora del programa de Robin que hace que esta acabe dejando su puesto; Troian Bellisario da vida a la novia de quince minutos de Barney; Nicole Scherzinger interpreta a Jessica Glitter, la mejor amiga de Robin cuando trabajaba en la televisión de Canadá y a quien se le dedica un capítulo; y Tyra Banks como Bianca. También aparece Jorge García como un amigo de de la universidad de Ted y Marshall. Tiene una maldición y es que siempre se pierde hechos extraordinarios cuando no está con sus colegas. Y, por último, John Lithgow da vida a Jerome Wittaker, el padre biológico de Barney.
Durante esta temporada, Neil Patrick Harris se hace con dos premios gracias a su interpretación de Barney: el Critics' Choice Television Award y el People's Choice Awards. Además, opta a varios premios Emmy aunque solo se hace con el trofeo de la Mejor Edición de una Comedia. La temporada también está entre las quinielas en los Art Directors Guild, los Satellite Awards y los Young Artist Awards.