Tras el asesinato de Rita a manos de Trinity que dejaba a todos los espectadores de la ficción con la boca abierta, Dexter intenta hacerse a su nueva vida ahora que su mujer ya no está y tiene que hacerse cargo de su hijo Harrison.
En esta quinta temporada, que se estrenó el 26 de septiembre de 2010, cada vez serán más los miembros del Departamento de Policía que empezarán a sospechar de Dexter, pues entienden que hay ciertos detalles que no cuadran y que se les escapan. Sin embargo, en ese contexto, el forense y asesino en serie contará con la protección de algunos compañeros, ajenos a la verdadera doble vida del protagonista.
Mientras continuan las investigaciones por el asesinato de Rita, las autoridades tendrán que enfrentar un nuevo caso tras aparecer, en un mismo barrio, varias cabezas decapitadas. Lo bautizarán como el caso de la Santa Muerte y, al igual que ya ocurriera en temporadas precedentes, en esta ocasión la investigación afectará de lleno y de forma totalmente inesperada a algunos de sus personajes.
De igual modo, Dexter continuará con su particular caza a esas almas criminales contra las que no se ha hecho justicia. Así, dará con un hombre llamado Boyd del que no dudará encargarse por las atrocidades cometidas. Ahora bien, cuando el protagonista parece estar impartiendo su peculiar justicia, alguien le observa y ya sabemos que al especialista en patrones de sangre no le gusta dejar ningún cabo suelto.
Nuevas muertes, desapariciones, investigaciones, alteraciones de pruebas e intereses amorosos serán los grandes protagonistas de los doce episodios con los que la temporada desembarcaba en Estados Unidos en el 2010. Además, a esta temporada, se incorporan Julia Stiles, en el papel de Lumen (una mujer que tendrá una conexión especial con Dexter), así como Peter Weller ('The Last Ship'), Maria Doyle Kennedy ('Downton Abbey', 'Orphan Black') y Jonny Lee Miller ('The Crown').