La sexta temporada de 'Entourage' se estrenó en HBO el 12 de julio de 2009 y se emitió hasta el 4 de octubre de 2009, contando con un total de 12 episodios. Esta temporada divide un poco al grupo de amigos intentándoles otorgar tramas individuales de más peso, en especial a Turtle y Drama, y menos a Vince.
Precisamente éste vuelve al éxito gracias a la peícula de "El gran Gatsby" de Scorsese y se prepara para su próximo trabajo, protagonizar el biopic de Enzo Ferrari. Mientras, Eric se independiza e intenta rehacer su vida sentimental tras cortar con Sloan. Cierra su agencia de representación y se va a trabajar con Murray Berenson.
Por su parte, Turtle mantiene su relación con Jamie-Lynn Sigler y gracias a su creciente fama, decide regresar a los estudios para poder montar su propia empresa. Aunque, al final de la temporada Jamie-Lynn rompe con él tras ser ofrecida un papel en Nueva Zelanda. Antes, ha participado como actriz invitada en "Five Towns", la serie de Drama. Este último se toma a mal una broma del jefe de producción sobre él y Jamie-Lynn, y acaba marchándose de la serie con la promesa de Ari de que protagonizará su propia serie.
Ari sigue con problemas a causa de su carácter. Su asistente, Lloyd, dimite tras ser humillado por Ari cuando éste le pidió un ascenso a agente. Al final, su antiguo jefe, Terrance McQuewick, le ofrece a Ari comprarle la agencia, algo que en lo que Ari termina por aceptar tras despedir a varios de sus empleados. Ari va camino de convertirse en el agente más poderoso de Hollywood como resultado de la operación.
La temporada termina con casi todos los chicos viajando a Roma, donde Vince va a comenzar a grabar la película sobre Ferrari. Sólo se queda en California Eric, que decide pedirle matrimonio a Sloan.
La temporada 6 cuenta con importantes cameos de rostros de Hollywood. Entre ellos están Jay Leno, Gal Gadot, 50 Cent, Alessandra Ambrosio, David Schwimmer, Tom Brady, Mark Wahlberg, Aaron Sorkin, Zac Efron, Matt Damon, LeBron James o Bono de U2.