La segunda temporada de 'Futurama' se emitió originalmente entre el 21 de noviembre de 1999 y el 3 de diciembre de 2000 y está formada por 19 episodios en total.
La temporada comienza con la fiesta de cumpleaños de Mordisquitos. Bender se enfada porque no es el centro de atención y acaba tirándolo por el retrete. Leela desea que Bender entienda mejor las emociones humanas y el profesor Fansworth instala un chip de empatía en el robot, que le hace ser más compasivo. Bender se introduce en el desagüe para rescatar a Mordisquitos, seguido de Leela y Fry, que descubren a un grupo de mutantes de las alcantarillas que viven aterrorizados por un monstruo que creen que es Mordisquitos.
En siguientes capítulos, Zapp Brannigan y su subordinado Kif son despedidos de la DOOP y empiezan a trabajar en el Planet Express. Zapp organiza un motín junto a Fry y Bender con el objetivo de atacar a un planeta neutral para que la DOOP lo vuelva a aceptar. Tras la subida de precio del titanio, Bender vende su cuerpo, rico en este material, y empieza a vivir solo como una cabeza. En su primera Navidad en el futuro, Fry está deprimido porque echa de menos su siglo y Leela está triste porque no tiene familia con la que celebrar las fiestas. Los dos se enfrentan al temible Robot Santa Claus, un robot asesino que intenta matar a todos aquellos que se han portado mal.
Durante su temporada de apareamiento, Zoidberg visita su planeta, Decapod 10, pero no es capaz de atraer a ninguna pareja. Fry le da consejos para conquistar a su antiguo amor, Edna, pero ella se acaba enamorando de él. Más tarde, el Planet Express conoce a Flexo, un robot que guarda un gran parecido a Bender, con la diferencia de una perilla. Bender y Flexo se hacen amigos, pero Fry sospecha que Flexo es el gemelo malvado de su amigo. Fry y Amy se acuestan durante un viaje y con el día de San Valentín a la vuelta de la esquina, él empieza a sentirse atosigado por ella. Sin embargo, cuando se dispone a romper con ella, sufre un accidente tras el cual solo puede mantenerse con vida unido al hombro de Amy.
Bender derrota accidentalmente a un robot boxeador y es contratado como nuevo luchador de la Ultimate Robot Fighting League. Leela accede a entrenarlo para vengarse de su sexista profesor de artes marciales. Leela conoce a otro cíclope llamado Alcazar, que parece ser el único superviviente de su especie después de la destrucción de su planeta, Cyclopia. Leela se va a vivir a su castillo y acepta su proposición de matrimonio, pero Fry sospecha de las intenciones de Alcazar. Farnsworth celebra su 150 cumpleaños y está preocupado por su legado, así que nombra a un clon suyo, Cubert Farnsworth, como su sucesor, pero Cubert no está interesado en ser inventor.
Cuando Hermes se va de vacaciones, su sustituta, Morgan Proctor, se prenda de Fry. Bender amenaza con airear su romance, así que Morgan le roba la memoria y la esconde en la laberíntica Burocracia Central. La Planet Express es arrastrada por un pez gigante al fondo del océano, donde Fry se enamora de una sirena y la tripulación descubre la ciudad sumergida de Atlanta, Georgia. Bender empieza a trabajar para la mafia robot, pero su lealtad es puesta a prueba cuando los gánsters deciden robar la nave del Planet Express. Mamá reprograma a los robots del mundo para que se vuelvan en contra de la humanidad, y la salvación depende del profesor Farnsworth, que debe reconquistarla.
En la recta final de la temporada, la tripulación descubre un alimento delicioso en un planeta lejano y se lo lleva a la Tierra para venderlo, pero entonces descubren que en realidad se trata de bebés de Omicrón Persei, y sus habitantes exigen una recompensa. Farnsworth inventa una máquina de realidad alternativa que simula los deseos de Bender, Leela y Fry. Fry y Bender se alistan al ejército para beneficiarse de un descuento y se ven involucrados en una guerra contra otro planeta. Bender es atropellado por un coche-lobo, heredando una temible maldición robot. Tras un accidente, Fry, Leela y Bender pierden su trabajo en el Planet Express y Fry se reencuentra con su novia del siglo XX, que también fue criogenizada.