Nina se muda a Matheson junto a sus hijos Tyler, Kinsey y Bode cuando su marido, Rendell, es asesinado en extrañas circunstancias. Tras el traumático evento, la familia Locke decide abandonar su hogar de Seattle para empezar de cero en la localidad natal del asesinado patriarca. Sin embargo, la tranquilidad que esperaban conseguir no es más que un espejismo, ya que nada más llegar el más pequeño de ellos, Bode, comienza a encontrar llaves mágicas que no solo abrirán un mundo de posibilidades, sino de oscuras consecuencias.
Bode no es el único que se adentra en ese nuevo universo, ya que sus hermanos también terminarán sucumbiendo al atractivo de las llaves, con las que pretenden desbloquear sus particulares traumas: Tyler sigue cargando con sentimiento de culpa y Kinsey es incapaz de desprenderse de un miedo que amenaza con fagocitar su autoestima. Por lo tanto, ambos recurren a esas herramientas para aplacar sus problemas, aunque las amenazas que se ciernen sobre la casa ancestral, conocida como Keyhouse, podrían acabar desbordándoles.
Por su parte, Nina investiga el pasado de su marido, marcado por un evento que quedó enterrado, acerca del cual recabará toda la información posible para que no se repita. Sin embargo, las fuerzas malignas que provocaron aquella debacle están cerca de volver, y su desbaratamiento dependerá de un grupo de adolescentes inexpertos, que también atraviesan por la época más hormonada y convulsa de sus vidas, bailando entre amoríos y demás experiencias vitales. Así es como 'Locke & Key' equilibra el thriller con el tono más juvenil.