La cuarta temporada de 'Mujeres desesperadas' se emitió originalmente entre el 30 de septiembre de 2007 y el 18 de mayo de 2008, con un total de 17 episodios. Es la temporada más corta de toda la serie, ya que se vio afectada por la huelga de guionistas de Estados Unidos de 2007-2008, lo que obligó a paralizar la producción. La serie continúa las aventuras de Susan, Bree, Gabrielle, Lynette y Edie, con la llegada de una nueva vecina, como viene siendo la tradición.
El misterio central de la cuarta temporada gira en torno a Katherine Mayfair (Dana Delany), antigua residente de Wisteria Lane y amiga de Susan y Mary Alice durante su tiempo allí, que regresa al barrio con su marido, Adam (Nathan Fillion), y su hija adoptada, Dylan (Lyndsy Fonseca), después de doce años. Susan se la presenta a sus amigas, pero Katherine choca con ellas, especialmente con Bree, que se convierte en su rival como la ama de casa perfecta.
Mientras, Dylan no recuerda nada de su vida pasada en Wisteria Lane y quiere saber más sobre su padre biológico, pero su madre le oculta la verdad asegurándole que es demasiado peligroso para ellas. Katherine trata de integrarse en el grupo de Susan, pero entra en constante conflicto con las demás. Su fachada fría y misteriosa, junto a la extraña amnesia de Dylan, levantan las sospechas de las vecinas, que creen que detrás de la familia Mayfair se esconde un oscuro secreto.
Por otro lado, Lynette tiene cáncer y se enfrenta a la lucha contra la enfermedad con el apoyo de su familia y sus amigas; Gabrielle está casada con Victor Lang, pero empieza una aventura con su exmarido, Carlos, que ahora está con Edie, después de que esta fingiera su suicidio en la anterior temporada; y Mike Delfino y Susan finalmente se han casado y disfrutan de la vida juntos mientras esperan su primer hijo juntos. Pero la adición de Mike a las pastillas les hace pasar por un mal momento.
En cuanto a Bree, su hija Danielle (Joy Lauren) está embarazada y ella decide fingir el embarazo para quedarse con el bebé de su hija y criarlo como si fuera suyo. Danielle se opone al principio, pero pronto se dará cuenta de que es la mejor opción, tomando una decisión que la llevará en un nuevo camino. Finalmente, una pareja gay, Lee (Kevin Rahm) y Bob (Tuc Watkins), llega desde Nueva York para convertirse en los nuevos residentes de Wisteria Lane, ocupando la casa en la que vivía Betty Applewhite (Alfre Woodard), quien se marchó tras los acontecimientos de la segunda temporada.
La cuarta temporada de 'Mujeres desesperadas' disfrutó de críticas positivas y sus índices de audiencia aumentaron con respecto al año anterior, con una media de 17,9 millones de espectadores en Estados Unidos, convirtiéndose así en el sexto programa más visto del año y la serie de ficción número 1. Los Emmy la recompensaron con cuatro nominaciones y un premio a Mejor actriz invitada de comedia para Kathryn Joosten, que interpretaba a la entrañable Karen McCluskey.