La quinta temporada de 'Mujeres desesperadas' se emitió originalmente en Estados Unidos entre el 28 de septiembre de 2008 y el 17 de mayo de 2009, con un total de 24 episodios. En su quinto año, la serie da un salto en el tiempo para ambientarse cinco años después de los acontecimientos del final de la temporada anterior. El misterio principal gira en torno al nuevo marido de Edie Britt, Dave Williams, interpretado por el actor invitado Neal McDonough.
En cinco años, las vidas de las residentes de Wisteria Lane han cambiado drásticamente. Bree dirige una compañía de catering con Katherine y disfruta del éxito como mujer de negocios y autora, pero de puertas adentro vive atrapada en un mal matrimonio con Orson, que se siente eclipsado por el éxito de su esposa. Los hijos de Lynette y Tom han crecido, y si ya era difícil criar a cuatro niños, lidiar con cuatro adolescentes es incluso más duro, sobre todo cuando, además, Tom está atravesando una crisis de mediana edad.
Susan se ha separado de Mike y ahora tiene una relación con el pintor Jackson Braddock (Gale Harold), aunque sigue amando a Mike, que ahora está con Katherine. Gabrielle ha perdido su dinero y su glamour y se dedica a cuidar de Carlos, que se ha quedado temporalmente ciego, y sus dos traviesas hijas pequeñas, Juanita y Celia (Madison De La Garza y Daniella Baltodano). Por último, Edie regresa a Wisteria Lane con su tercer marido, Dave, un hombre con problemas de ira, un oscuro secreto y un plan de venganza contra Mike Delfino, que pondrá en peligro a los vecinos de Wisteria Lane.
La quinta temporada de 'Mujeres desesperadas' sufrió su mayor descenso de audiencia hasta la fecha, aunque mantuvo su puesto como una de las 10 series más vistas de Estados Unidos. Shawn Pyfrom, que interpreta al hijo gay de Bree, fue ascendido a miembro fijo del reparto, mientras que Nicollette Sheridan se marchó de la serie al final de la temporada. Más adelante, la actriz puso una demanda al creador de la ficción, Marc Cherry, por supuesta agresión en el rodaje, y se destaparon los problemas tras las cámaras y rivalidades entre las actrices. La temporada también recibió un revés cuando Gale Harold sufrió un grave accidente de moto, lo que obligó a cambiar los guiones de la temporada, en la que iba a tener un papel mayor.
En esta temporada, 'Mujeres desesperadas' alcanza la meta de los 100 episodios con un capítulo especial centrado en Eli Scruggs (Bean Bridges), el manitas de Wisteria Lane, cuya influencia en la vida de las protagonistas era mayor de lo que habíamos visto hasta ese momento. El capítulo, narrado a través de flashbacks en los que volvemos a ver a Martha Huber, Rex Van de Kamp y Mary Alice Young, es uno de los más aplaudidos de la serie.