La sexta temporada de 'Mujeres desesperadas' se emitió originalmente en ABC entre el 27 de septiembre de 2009 y el 16 de mayo de 2010, y está compuesta de 23 episodios. Tras la muerte de Edie, la serie continúa narrando la historia de Susan, Bree, Gabrielle y Lynette, con la llegada de una nueva vecina a Wisteria Lane, y con ella, un nuevo misterio. En su sexto año, la ficción de Marc Cherry experimentó otro descenso en los índices de audiencia, pero mantuvo su éxito situándose entre los 20 programas más vistos del año.
La temporada comienza con un salto en el tiempo de tres meses después de los acontecimientos del final de la anterior. Susan y Mike vuelven a estar juntos, sin embargo, el matrimonio se enfrenta a una nueva mala racha por culpa de una grave crisis financiera en el negocio de Mike, a lo que se añade Katherine, que pierde la cabeza después de que Mike la abandone para volver con Susan y desarrolla una fuerte enemistad con ella. Lynette lidia con un inesperado y doble embarazo, y además de hacerse a la idea junto a Tom de empezar de nuevo cuando sus cuatro hijos ya son adolescentes, se ve obligada a ocultar su estado para evitar ser despedida de su trabajo. Mientras tanto, Tom decide volver a la universidad.
El matrimonio entre Bree y Orson se desmorona mientras Bree mantiene una aventura con el abogado que lleva su divorcio, que no es otro que Karl, el exmarido de Susan. Orson trata de salvar su matrimonio por todos los medios, pero Bree se siente cada vez más atrapada a su lado. Para complicar las cosas, Orson sufre un accidente de avión junto a Karl, lo que lo deja paralizado y en silla de ruedas tras chocar trágicamente contra Wisteria Lane. Además, Bree conoce a un hijo de Rex que este tuvo antes de entrar en su vida.
Por otro lado, Gabrielle sigue educando a sus dos hijas, pero ahora también debe hacerse cargo de la sobrina de Carlos, Ana Solis (Maiara Walsh), adolescente rebelde que se ha mudado a Wisteria Lane y con la que Gabrielle choca fuertemente. Mientras, Carlos se repone profesionalmente y ahora es el nuevo jefe de Lynette, creándole más de un quebradero de cabeza en su nuevo ascenso en el mundo profesional.
A ellas se suma la llegada de la nueva residente de Wisteria Lane, una problemática mujer llamada Angie Bolen (Drea de Matteo), junto a su hijo adolescente, Danny (Beau Mirchoff), que mantendrá una relación con la sobrina de Carlos. Alrededor de ellos gira el arco central de la temporada, relacionado con el padre de Danny y un pasado oscuro. Todo mientras Wisteria Lane se enfrenta a la amenaza del asesino en serie conocido como el Estrangulador de Fairview, que ha atacado a la hija de Susan, Julie, y se acerca peligrosamente a la vida de las protagonistas
La temporada también cuenta otras historias más ligeras como el nuevo romance de Karen McCluskey y la experimentación sexual de Katherine, que tras ser abandonada por Mike, inicia una relación con una bailarina exótica llamada Robin (Julie Benz).