'Perdidos' llega a su fin con su sexta temporada, compuesta por 17 episodios en total, incluyendo un capítulo final de doble duración. Tras centrarse en los flashbacks y los fashforwards en las temporadas anteriores, en su último año, la serie de J.J. Abrams y Damon Lindelof introduce el concepto de los flash-sideways, que muestran una realidad alternativa en la que la isla se encuentra sumergida en el océano y el Oceanic 815 nunca se estrelló, llegando sano y salvo al aeropuerto de Los Ángeles.
La sexta temporada también sigue dos líneas temporales, cada una de ellas resultado de la explosión de la bomba de hidrógeno al final de la anterior temporada. En la primera (conocida como los flash-sideways), los pasajeros del vuelo Oceanic Flight 815 continúan con sus vidas después de llegar a su destino. En la segunda, los supervivientes regresan al presente en la isla y deben enfrentarse a las consecuencias de la muerte de Jacob, causada por el misterioso Hombre de Negro.
En estos episodios finales se da a conocer el origen de Jacob y su hermano y antagonista, El Hombre de Negro, clave en la historia de la isla y su misterioso poder. Hace mucho tiempo, los dos hermanos fueron arrebatados de su madre, que los crió para convertirse en los protectores de la isla, que oculta una enorme fuente de poder en su interior. Jacob y su hermano crecen enfrentados y su rivalidad da lugar al Humo Negro tras una serie de trágicas circunstancias. Siglos después, el Humo Negro adopta la forma de John Locke, cuyo cadáver ha sido devuelto a la isla. Los supervivientes creen que Locke ha resucitado y lo siguen en sus planes para abandonar la isla, resultando en la muerte de varios de ellos.
Mientras, Jack se ofrece voluntario al espíritu de Jacob para convertirse en el nuevo protector de la isla, bebiendo para ello el agua de la inmoralidad que se encuentra en la cascada en su interior. Jack reúne a los dos grupos con el objetivo de acabar con Locke. Desmond desciende a la cueva en el centro de la isla y apaga la luz de la fuente de energía, lo que causa una serie de terremotos en la isla, que comienza a hundirse en el océano. Tras enfrentarse a Locke, Jack debe regresar a la cascada para restaurar la luz, despidiéndose de Kate y Sawyer, que escapan de la isla. Hurley y Ben ayudan a Jack a llevar a cabo su misión, restaurando el poder de la isla, pero las consecuencias despojan a Jack de su inmortalidad y lo dejan al borde de la muerte.
Paralelamente, en los flash-sideways, todos continúan con sus vidas. Jack es neurocirujano, está casado con Juliet y tiene un hijo adolescente. Kate sigue siendo prisionera y trata de escapar, pero vuelve a ser arrestada por Sawyer, que es agente de policía. Charlie continúa con la banda de rock Drive Shaft con Daniel Faraday. Desmond sigue trabajando para Charles Widmore y desconoce la existencia de Penny. Claire sigue embarazada y se queda con su medio hermano, Jack. Ben es profesor en el mismo centro donde trabaja Locke como sustituto. Y Hurley ha ganado la lotería.
En la emocionante recta final de la serie, sus caminos vuelven a converger en una iglesia para asistir al funeral del padre de Kate. Allí, los personajes empiezan a recordar su experiencia en la isla, descubriendo así la verdad sobre lo ocurrido en los últimos años, en el que es uno de los desenlaces que más han dado que hablar en la historia de la televisión. El final de 'Perdidos' fue visto por 13,5 millones de espectadores en Estados Unidos y se emitió en directo en España a través de Cuatro. La sexta temporada recibió 12 nominaciones a los premios Emmy incluyendo Mejor Serie Dramática. Solo ganó uno, Mejor Edición en una Serie de Drama por el episodio final.