La sexta temporada de 'Shameless' se emitió en Showtime entre el 10 de enero y el 3 de abril de 2016 y consta de 12 episodios en total. En su sexto año en antena, la serie continuó cosechando buenas críticas por su particular y descarada combinación de drama y comedia.
La temporada comienza con Fiona como gerente de Patsy's Pies. Aunque sigue casada con Gus, continúa acostándose con su jefe, Sean. Fiona descubre que se ha quedado embarazada y no sabe quién de los dos es el padre. Finalmente, decide abortar.
Por otro lado, Carl sale del correccional de menores antes de tiempo y regresa a casa actuando como un criminal, vendiendo armas en la escuela y traficando drogas. En el instituto empieza a salir con Dominique, con la que pierde su virginidad. Después de presenciar un asesinato, Carl decide que ya no quiere dedicarse al crimen. Mientras, Debbie ha decidido quedarse con su bebé, pero Derek no está preparado para ser padre y la deja. Fiona se niega a ayudar a Debbie en su embarazo, y esta recurre a Frank, que está deprimido tras la muerte de Bianca.
Lip continúa su relación con su profesora, Helene, pero Amanda se venga de él publicando una foto de Helene desnuda que se hace viral. Como consecuencia, Lip pierde su habitación en el campus y su trabajo, y Helene rompe el contacto con él. El problema de Lip con el alcohol empeora, lo que le lleva a ser expulsado de la universidad tras agredir a un guardia del campus. Su mentor, el profesor Youens, le aconseja asistir a las reuniones de Alcohólicos Anónimos.
Después de romper con Mickey, Ian empieza a salir con un bombero llamado Caleb, que lo anima a perseguir la misma profesión. Ian se empieza a preparar para convertirse en bombero y acaba consiguiendo trabajo como técnico de emergencias. Mientras, Mickey se encuentra en prisión y su mujer, Svetlana, corre el riesgo de ser deportada, por lo que se divorcia de él y se casa con Veronica. Esto conduce a que Kevin, Veronica y Svetlana empiecen una relación poliamorosa.
Los problemas aumentan para los Gallagher cuando la familia recibe un aviso de desahucio. La familia hace una oferta para comprar la casa, pero la pierde y se ve obligada a mudarse. Fiona se muda con Sean y se divorcia de Gus. Sean se presenta en la audiencia del divorcio y le pide matrimonio a Fiona, que acepta. Con la ayuda de Carl, los Gallagher recuperan su casa y Sean se muda con Fiona y los Gallagher.
En la recta final de la temporada, Fiona se prepara para su boda, mientras Debbie da a luz a su bebé, una niña a la que llama Frances 'Franny' Gallagher en homenaje a su padre. Días antes de la boda, Sean se pelea con Frank por cómo trata a sus hijos y lo cuestiona como patriarca de los Gallagher. Frank se cuela en la oficina de Sean y descubre que sigue enganchado a la heroína. En el día de la boda, Frank aparece sin invitación y destapa el secreto de Sean, dejando a Fiona devastada. A continuación, la familia Gallagher y sus amigos secuestran a Frank y lo lanzan al río helado, con el objetivo de deshacerse de él para siempre.