La temporada 4 comienza con Dean saliendo de un ataúd de madera, vivo, sin estar seguro de quién lo ha rescatado del infierno. Se dirige a la casa de Bobby y los dos rastrean a Sam, quien más tarde descubrimos que está alojado con dicho demonio. El ángel Castiel salvó a Dean del infierno, y de esta manera se convierte en un personaje habitual de la serie. Sam tiene un lado demoníaco, y decide beber sangre de demonio para aumentar sus poderes. Dean y Sam matan a Ruby y Lilith en el último episodio y desatan a Lucifer.
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