La sexta temporada de 'Los 100' se emitió entre el 30 de abril y el 6 de agosto de 2019 y está formada por 13 episodios. En su sexto año, la serie cambió de localización principal y estrenó nueva secuencia de títulos de crédito. El actor JR Bourne se unió a la ficción de Jason Rothenberg como personaje recurrente y Shannon Kook fue ascendido a miembro principal del reparto. Esta es la última temporada en la que participó Henry Ian Cusick.
Tras la completa destrucción de la Tierra, los protagonistas viajan a través del espacio sumidos en sueño criogénico. Al despertar, Clarke y los demás descubren que han pasado 125 años y se dirigen a un nuevo planeta habitable por los seres humanos. Clarke, Bellamy, Echo, Emori, Murphy, Miller, Jackson y Shaw exploran el planeta Alfa para determinar su capacidad de supervivencia, y el grupo es perseguido por un enjambre de insectos. Shaw fallece tras encontrarse con un escudo de radiación.
Los demás llegan a un complejo que parece abandonado y encuentran un libro que muestra un eclipse solar binario que hace que las personas se vuelvan locas. Influenciado por las toxinas, Emori trata de matar a Murphy. Mientras, en el espacio, Abby opera a Kane para salvarlo, Ella instruye a Niylah y Octavia, al despertar, se enfrenta a Kane por su traición a Wonkru, lo que lo lleva a sufrir una hemorragia interna. Abby lo sume de nuevo en estado criogénico hasta encontrar la manera de salvarlo.
En flashbacks se desvela que hace 236 años, los humanos de la Tierra encontraron Sanctum en la Luna Alfa, así como los orígenes de la toxina, que en el presente continúan afectando a Clarke y los demás, que se ven obligados a encadenarse para evitar hacerse daño los unos a los otros. Mientras, un grupo de habitantes del planeta roba la nave del grupo, y Wonkru ataca a Octavia por sus decisiones tiránicas. Raven despierta a Diyoza y se unen con Madi para retomar el control. A continuación, llegan al planeta con Octavia, donde descubren que Shaw ha muerto y son recibidas por un grupo de niños.
Clarke solicita estancia en Sanctum para su grupo, y discute las condiciones con su líder, Russell (Bourne). Jordan se enamora de Delilah, una chica de Sanctum que se prepara para convertirse en una Original. Madi, Diyoza y Gaia sufren una emboscada por parte de un grupo conocido como los Hijos de Gabriel. Octavia los mata y es exiliada por Bellamy. Jade, una guardia de Sanctum, se ofrece a dejar que la hija de Diyoza se críe en Sanctum si salva a Rose de los Hijos de Gabriel, que están torturando a Octavia para obtener información. Finalmente, Octavia consigue escapar con Rose, pero la niña muere. Octavia y Diyoza se unen para cazar a los Hijos de Gabriel restantes. En Sanctum, es el Día del Nombramiento de Delilah y esta regresa como Priya VII. Cillian, un espía de los Hijos de Gabriel, paraliza a Clarke y la utiliza como anfitriona de su hija, Josephine. Tras insertarle un chip mental, Josephine despierta en el cuerpo de Clarke.
Josephine mata a Kaylee en venganza por matar a su último anfitrión y empieza a fingir ser Clarke para averiguar cuántos otros Sangre Nocturna hay en su grupo. En el bosque, Octavia y Diyoza quedan atrapadas en una superficie pantanosa llamada El Crisol conectada a una anomalía, donde Octavia resulta herida. Josephine utiliza a Murphy, que le enseña cómo actuar como Clarke, y engaña a Abby para que reanude el programa de Sangre Nocturna. Raven averigua más sobre lo Originales y Madi comienza a ver a Sheidheda, Comandante Oscuro, que le pide que mate a Gaia. Clarke se despierta atrapada en la mente de Josephine y descubre que sobrevivió gracias a que todavía tenía un fragmento de A.L.I.E. en su interior. A.L.I.E. ayuda a Clarke, que intenta recuperar el control de su cuerpo, con la ayuda de una manifestación de Monty. A la vez, Bellamy y Nathan utilizan el asesinato de Clarke para negociar un acuerdo con Russell, y Josephine advierte a sus padres de que Clarke sigue viva dentro de ella.
Abby replica la Sangre Nocturna y resucita a Kane en el cuerpo de Gavin. Diyoza y Octavia se dirigen a la anomalía para sanar a Octavia y descubren que Xavier en realidad es Gabriel. Octavia permanece dentro más tiempo del que debía y debe enfrentarse a su lado oscuro. Mientras, Josephine planea deshacerse de Clarke con la ayuda de Ryker, Emori y Murphy, pero Emori los traiciona para salvarla. Bellamy busca ayuda de los Hijos de Gabriel para sacar a Clarke de Josephine, pero son capturados. Raven y Kane despiertan a Indra y deciden poner fin al ciclo de violencia. Kane decide suicidarse pidiendo a Indra lo haga flotar al espacio junto al suero de Sangre Nocturna. Cuando los Hijos de Gabriel se preparan para ejecutarla, Josephine acaba cediendo el control a Clarke.
Echo y Gaia lideran una rebelión contra los Originales y Russell se propone quemarlos a todos en la hoguera. Madi cae bajo la influencia del Comandante Oscuro y Raven intenta borrarlo de su mente. Clarke y Josephine trabajan juntas para sobrevivir, tras lo cual Clarke consigue destruirla para siempre y recuperar su cuerpo, reuniéndose con sus amigos. Utilizando la médula ósea de Madi, Ryker convierte a Echo en una Sangre Nocturna. Clarke trabaja en un plan para derrotar a los Originales, simulando un eclipse de Sol Rojo para provocar una evacuación de Sanctum, para lo que Clarke se hace pasar por Josephine. La ira por la supuesta muerte de Clarke hace que Madi caiga por completo en el control del Comandante Oscuro, que amenaza con matarla.
Para proteger a Madi, Abby se convierte en Sangre Nocturna y le da últimas dosis de médula ósea a Russell, tras lo cual es borrada por Russell y convertida en la nueva anfitriona de Simone, la reina de Sanctum, mujer de Russell y madre de Josephine. Como represalia, Russell libera una cantidad masiva de toxina del Sol Rojo, haciendo que los ciudadanos enloquezcan y se ataquen entre sí. Los Originales deciden retirarse a Eligius IV con Raven, Madi y Gaia como rehenes. Murphy y Emori se hacen pasar por Originales y logran rescatar a sus amigos. Juntos salvan a muchos ciudadanos de Sanctum. Clarke flota a todos los Originales, excepto a Russell, que se une al Comandante Oscuro para vengarse, pero entonces Madi recupera el control y lo derrota. Mientras, símbolos conectados a la anomalía aparecen en la espalda de Octavia y se expanden, haciendo aparecer a la hija adulta de Diyoza, Hope, tras lo cual Octavia desaparece.