La séptima y última temporada de 'Los 100' se emitió originalmente en The CW entre el 20 de mayo y el 30 de septiembre de 2020, con un total de 16 episodios. Con su capítulo final, la serie alcanzó la significativa cifra de 100 episodios. La temporada final cuenta con un episodio titulado 'Anaconda', que funcionaba como piloto de un potencial spin-off. JR Bourne y Chuku Modu ascendieron a miembros principales del reparto. Shelby Flannery se unió a la serie como Hope Diyoza, con Zach McGowan y Paige Turco apareciendo como actores invitados.
La temporada final gira en torno a los habitantes de Sanctum intentando encontrar la manera de vivir en paz todos juntos, después de los fatídicos acontecimientos de la temporada anterior. Tras la desaparición de Octavia, Bellamy es secuestrado por fuerzas invisibles. Con la Anomalía cerrándose, Gabriel, Echo y Hope parten para encontrar a Bellamy. Mientras, las tensiones aumentan entre las diferentes facciones que habitan en Sanctum, con los Hijos de Gabriel exigiendo la ejecución de Russell, mientras Murphy lidia con la culpabilidad por la muerte de Abby y Madi. Tras un enfrentamiento, el Comandante Oscuro mata a Russell y resucita en su cuerpo como Sheidheda . Clarke prende fuego al palacio de Sanctum y anuncia un nuevo inicio para Sanctum, condenando a Russell/Sheidheda, a ser ejecutado.
Octavia forma una familia con Diyoza y Hope, con las que permanece en la Anomalía pasando los años bajo la dilatación del tiempo. Octavia envía un mensaje a Bellamy desde la Anomalía, pero es interceptado por los Discípulos, que las capturan. Gabriel y Echo llegan a Skyring y descubren que los Discípulos lo han convertido en un planeta prisión para no creyentes. Pero en realidad, Skyring no es sino el planeta Beta de la misión de la colonia de Eligius III. Mientras, Sheidheda manipula a sus fanáticos para que destruyan Sanctum, obligando a Clarke a detener su ejecución. Después de que Gaia desvele la verdad sobre la Llama, Wonkru abandona la causa, obligando a Raven a buscar ayuda en los prisioneros de Eligius, pero la misión acaba en tragedia.
Dev, un Discípulo prisionero, llega a Skyring y desarrolla un vínculo con Hope. Su plan es tender una emboscada a los Discípulos cuando regresen diez años después para rescatar a Octavia y Diyoza, pero sale mal y Dev muere asesinado, lo que obliga a Hope a seguir ella sola. En el presente, Gabriel, Echo y Hope descubren que lo Discípulos esperan una "guerra para terminar todas las guerras", para lo que exigen la rendición de Clarke. En Sanctum, Raven descubre que la Anomalía es un agujero de gusano. Raven rescata a sus amigos y lleva a Clarke, Jordan, Niylah y Miller a través de la Anomalía, pero acaban en un planeta de hielo sin aparente escapatoria.
Echo, Hope y Gabriel llegan a Bardo, descubriendo que los Discípulos llegaron allí a través de la Anomalía, en lugar de Eligius III. Allí rescatan a Octavia, pero son informados de la supuesta muerte de Bellamy. En Sanctum, los seguidores de Russell tratan de liberarlo, pero Indra averigua su verdadera identidad y hace que Jackson estirpe quirúrgicamente el chip mental de Russell para que el Comandante Oscuro no pueda ser resucitado nunca más. En Bardo, Diyoza escapa de sus captores y se reúne con Hope, Echo, Octavia y Gabriel. Por otro lado, el grupo de Clarke descubre que los Discípulos están usando el planeta como cementerio para sus fallecidos y buscan la Piedra de la Anomalía, que se encuentra en el interior de una criatura gigante. Ante la amenaza de Sheidheda, Indra reúne a Wonkru bajo su liderazgo.
En Sanctum, Emori organiza una ceremonia para reunir a los Hijos de Gabriel con sus familias, pero no sale bien, y Nelson intenta matarlo. En Bardo, Gabriel se une al equipo que estudia la Piedra de la Anomalía. Clarke y su grupo llegan a Bardo, donde se enteran de la muerte de Bellamy. Anders despierta al Pastor para anunciar la adquisición de la llave por parte de los Discípulos y se desvela que este es en realidad Bill Cadogan (John Pyper-Ferguson), fundador y líder de la secta del fin del mundo Segundo Amanecer.
En el pasado, Echo, Octavia, Diyoza y Hope se inician en el estilo de vida de los Discípulos, pero en realidad están fingiendo mientras conspiran contra ellos. Octavia inicia una relación romántica con el operador de memoria Levitt (Jason Diaz). Hope es sentenciada a cinco años de prisión en Skyring. En Sanctum en el presente, Murphy e Indra forman una alianza con el Comandante Oscuro. Indra encierra a Russell y sus fieles para que el Comandante Oscuro los mate a todos. Los Discípulos necesitan la Llama y creen que está en la cabeza de Clarke. Echo intenta liberar un arma biológica para acabar con los Discípulos por la muerte de Bellamy, pero Hope mata a Anders. Diyoza se sacrifica para detener el genocidio y salvar a los suyos.
En Sanctum, Sheidheda resiste a los ataques y derrota a Indra en un combate por el liderazgo del clan. Por otro lado, Murphy reúne a los supervivientes y se prepara para luchar contra el Comandante Oscuro. Finalmente se desvela que Bellamy sobrevivió y fue a parar junto a su rehén, Doucette (Jonathan Scarfe), al planeta Etherea, donde forma una alianza para llegar a la Anomalía. Durante el viaje, Bellamy comienza a creer en la causa de los Discípulos. Al llegar a la Anomalía, Bellamy debe realizar un salto de fe, tras lo cual emerge en Bardo, donde desvela que la Llama ha sido destruida y traiciona a sus amigos. Los Discípulos hieren gravemente al Comandante Oscuro. Un eclipse de Sol Rojo da comienzo y la toxina hace que Gabriel alucine a Josephine Lightbourne, quien le anima a arreglar la Llama. Bellamy se niega a retirarse y Clarke se ve obligada a matarlo, marchándose a continuación a través de la Anomalía.
Con la Tierra regenerada tras la ola de muerte y destrucción, Clarke destruye decide establecerse allí y destruye la única forma de volver. En Bardo, Sheidheda hace un trato con Cadogan para gobernar Sanctum a cambio de Madi. El Comandante Oscuro ataca a Gabriel, que muere pacíficamente. A continuación, los Discípulos envían una bomba a través de la Anomalía, lo que provoca la destrucción del búnker.
En la recta final de la serie, Madi sufre un derrame irreversible, dejándola atrapada en su propio cuerpo. El corazón de Emori se detiene y muere, pero Murphy hace que implanten su chip en su propia cabeza. Clarke mata a Cadogan y los prisioneros de Eligius rescatan a los demás del búnker, mientras Wonkru detiene a los Discípulos. Sheidheda inicia una batalla, pero Indra consigue detenerlo por fin y Octavia consigue instaurar la paz entre ambos bandos. Todo es una prueba del Juez, ser que determina si una especie es digna de Trascender. Como resultado, todos menos Clarke alcanzan la Trascendencia. Clarke regresa a la Tierra, donde el Juez, tomando la forma de Lexa, le explica que al matar a Cadogan durante la prueba, nunca podrá Trascender. Sin embargo, todos sus amigos deciden volver a la forma humana y establecerse junto a ella en la Tierra para vivir en paz.