Las vidas de la familia Pearson siguen siendo un auténtica montaña rusa emocional cuando los hermanos llegan a la cuarentena. Kevin (Justin Hartley), Kate (Chrissy Metz) y Randall (Sterling K. Brown) cumplen cuarenta años en puntos muy distintos de sus respectivas vidas personales, aunque eso no impide que se produzca el esperado reencuentro entre los Big Three, que deben decidir cómo hacer frente a la enfermedad senil de su madre Madison (Mandy Moore). Randall sigue muy unido a su esposa Beth (Susan Kelechi Watson), con la que ha formado una familia que le hace feliz y con la que celebra ese día tan especial; mientras que Kevin y Kate hacen una fiesta alejados de Randall por primera vez.
En esta quinta temporada no solo se aborda la llegada de los hermanos a esta cifra redonda, sino que también se produce una confrontación entre Randall y Kevin sobre cómo ha sido y podrá ser su relación fraternal, motivada por sus diferentes puntos de vista a la hora de afrontar la enfermedad de la matriarca de la familia. Un momento cargado de tensión porque Randall no considera que su hermano haya estado siempre a la altura de la situación. Por su parte, Kevin está viviendo cosas muy importantes, ya que su compromiso con Madison (Catilin Thompson) sigue hacia adelante y ambos se muestran muy ilusionados por la llegada de su primer hijo. Kate también se plantea ser madre junto a su marido Toby Damon (Chris Sullivan), pese a que no han superado su crisis matrimonial.
En esta tanda de capítulos no se obvia la crisis sanitaria provocada por el coronavirus y los personajes utilizan la mascarilla en varias de las escenas de exteriores. Asimismo, se incluye en la trama el movimiento Black Lives Matter, de actualidad en el momento de la grabación de la temporada por las protestas en contra del racismo que se produjeron en Estados Unidos tras el asesinato a manos de un policía del ciudadano afroamericano George Floyd.